Отделение проктологии Киевской областной клинической больницы. Зав. отделением главный проктолог Киевской области Пироговский В. Ю.
Контакты
Карта сайта
Лечение геморроя
Вопрос-ответ
Специалисты клиники
О клинике
Заболевания
Лечение проктологических заболеваний
Гидроколонотерапия
Информация для пациентов
Для специалистов проктологии
Вопрос-ответ
Геморрой, лечение геморроя
Контакты
Отзывы пациентов отделения проктологии КОКБ
Исследование толского кишечника
Обратная связь
Видео и аудио
Капсульная эндоскопия

Поддержание ремиссии при неспецифическом язвенном колите с помощью пробиотического штамма Escherichia coli Nissle 1917 не уступает по эффективности стандартной терапии месалазином.

Цели исследования: Существуют доказательства, свидетельствующие о вовлеченности патогенной кишечной флоры в развитие воспалительных заболеваний кишечника. Пробиотики содержат живые микроорганизмы, действие которых оказывает влияния на здоровье организма хозяина. Нами было проведено сравнение эффективности в поддержании ремиссии между пробиотическим препаратом, содержащим штамм Escherichia coli 1917, и общепринятой стандартной терапией месалазином у пациентов с неспецифическим язвенным колитом (НЯК).

Пациенты и методы: Всего в двойном слепом исследовании с применением двух плацебо приняли участие 327 пациентов, которые в дальнейшем были рандомизированы на прием пробиотика в дозе 200 мг ежедневно (n=162) или месалазина в дозе 500 мг три раза в день (n=165). В ходе исследования, длившегося 12 месяцев, у пациентов оценивали индекс клинической и эндоскопической активности (индекс Рахмилевича), а также гистологические данные. Первичной целью исследования было подтверждение эквивалентной эффективности двух препаратов в предотвращении рецидива.

Результаты: Анализ в соответствии с протоколом показал, что частота рецидива составила 40/110 (36,4%) пациентов в группе E. Coli Nissle 1917 и 38/112 (33,9%) в группе месалазина (значительная эквивалентность p = 0.003). Анализ данных в подгруппах не выявил различий между режимами терапии в отношении продолжительности и локализации заболевания, а также лечения, полученного до начала исследования. Терапевтические режимы в обеих группах продемонстрировали очень хороший профиль безопасности и переносимости и в этом отношении не имели существенных различий.

Выводы: Пробиотический препарат, содержащий E. coli Nissle 1917, показал себя как эффективное и безопасное средство в сравнении с «золотым стандартом» месалазином у пациентов с язвенным колитом. Кроме того, эффективность терапии пробиотиком подчеркивает патогенетическую значимость кишечной микрофлоры.

Список сокращений: ЯК – язвенный колит; ВЗК – воспалительные заболевания кишечника; EcN - Escherichia coli Nissle 1917; GCP – Надлежащая Клиническая Практика; ИКА – индекс клинической активности; ЭИ – эндоскопический

Язвенный колит (ЯК) это хроническое рецидивирующее заболевание. Целью терапии является введение пациента в ремиссию и предотвращение рецидивов. Действующие руководства рекомендуют для поддержания ремиссии применять препараты аминосалициловой кислоты. Аминосалицилаты проявляют различные эффекты на лейкотриены, цитокины и свободные радикалы. Механизм их действия при ЯК остается невыясненным. Наиболее вероятно, что основу их терапевтического действия составляют противовоспалительные эффекты. По этой причине применение аминосалицилатов эффективно при обострении воспалительного процесса, но не имеет эффекта в невоспаленном кишечнике.
Появляется все больше доказательств в пользу вовлеченности в патогенез воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) кишечной микрофлоры. Определенную ясность в понимании роли бактерий-комменсалов внесли результаты лабораторных исследований с линиями генетически модифицированными лабораторных животных. Поэтому было предложено опробовать терапию пробиотиками.
Пробиотики представляют собой живые непатогенные микроорганизмы, оказывающие положительный эффект на здоровье посредством оптимизации баланса эндогенной микрофлоры. Помимо отдельных опытов, существуют также данные двух контролированных клинических исследований с пробиотическим штаммом Escherichia coli Nissle 1917 (EcN) при ЯК. В этих исследованиях было доказано, что по эффективности поддержания ремиссии EcN эквивалентна стандартной терапии месалазином.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проводилось в соответствии с Хельсинской декларацией (в гонгконгской редакции) и принципами надлежащей клинической практики (GCP). Исследование было одобрено Медицинской Палатой Нордхайна, Германия, а также комитетами по этике всех клинических центров, принимавших участие. Все пациенты получили материалы на их родном языке и дали письменное информированное согласие. В исследование включались пациенты в возрасте от 18 до 70 лет с диагностированным ЯК в стадии ремиссии (индекс клинической активности (ИКА) ?4, эндоскопический индекс (ЭИ) ?4 и отсутствие признаков острого воспаления по данным гистологического исследования). Помимо этого, критериями включения также были минимум два острых эпизода ЯК до начала исследования и продолжительность текущей ремиссии не более 12 месяцев. Критериями исключения являлись: активный ЯК; проктит с распространенностью процесса более 10 см в проксимальном направлении; болезнь Крона; инфекционный колит; тяжелые сопутствующие заболевания или обширное хирургическое вмешательство на кишечнике; прием антибиотиков, сульфаниламидов, стероидных гормонов или любой другой терапии по поводу ЯК на момент начала исследования; прием EcN в течение 6 месяцев, предшествующих исследованию; непереносимость салицилатов.

Протокольная терапия

Исследуемый препарат представлял собой бактериальное лекарственное средство для перорального применения, содержащее непатогенный штамм Escherichia coli Nissle 1917 (серотип О6:К5:Н1). Капсулы имели кишечнорастворимое покрытие, защищающее микроорганизмы от воздействия желудочного сока, и содержали 2,5-25*109 колониеобразующих единиц (КОЕ) в 1 мл (Мутафлор 100мг; Ардейфарм ГмбХ, Хердеке, Германия). Контрольным препаратом был месалазин в форме таблеток 5-аминосалициловой кислоты, покрытых L-эудрагитом (Салофальк 500мг; Др. Фальк Фарма ГмбХ, Фрайбург, Германия). Исследуемая группа получала по одной капсуле Мутафлора 100мг в день и одну таблетку плацебо трижды в день с первого по четвертый день, и по две капсулы Мутафлор ежедневно и таблетку плацебо трижды в день, начиная с пятого дня. Контрольная группа получала по одной капсуле плацебо в день и одну таблетку Салофалька 500 мг трижды в день с первого по четвертый день, и по две капсулы Мутафлор ежедневно и таблетку Салофалька 500 мг трижды в день, начиная с пятого дня. Прием любой другой сопутствующей терапия по поводу ЯК не допускался.

Дизайн исследования

Было проведено рандомизированное, двойное слепое с применением двух плацебо исследование, с целью сравнить профилактическое действие живой EcN и месалазина в течение 12 месяцев на поддержание ремиссии у пациентов с ЯК. Исследование проводилось на базе 60 клиник и частных медицинских учреждений в 10 европейских странах (полный перечень см. в конце статьи).
Рандомизация проводилась двойным слепым способом в группах по 4 пациента, применяя распределение 1:1 в две группы терапии. В каждом центре использовали только полный блок случайных чисел. В случае, если пациент соответствовал критериям включения, ему присваивали случайный номер (= номеру пациента) в восходящем порядке согласно хронологическому порядку их рандомизации и он получал соответствующую терапию.

Оценка

Визиты пациента в клинику планировались перед началом и по окончании исследования, а также в конце 1, 2, 3, 6 и 9 месяцев терапии. Первичной целью исследования было сравнить в двух группах количество пациентов, у которых произошел рецидив ЯК во время 12-месячного периода наблюдения. Использовали три критерия рецидива: ИКА >6 или повышение ИКА минимум на три пункта при условии, что исходный ИКА составлял 4 и более пункта; ЭИ >4; наличие признаков острого воспаления по данным гистологического исследования. ИКА определяли по Рахмилевичу.
В начале и в конце исследования пациенты проходили колоноскопию с взятием биопсии. Эндоскопическая активность оценивалась по четырем параметрам: зернистость, сосудистый рисунок, кровоточивость слизистой и степень ее повреждения. Соответственно, все биопсии оценивались патологом по шкале из четырех пунктов.
В качестве вторичных критериев эффективности применялись оценка врачом и пациентом общего состояния и расчет индекса качества жизни. Также учитывалась продолжительность безрецидивного течения заболевания, показатели ИКА и ЭИ. Лабораторные обследования – определение СОЭ, уровней С-реактивного белка, орозомукоида (альфа-1-кислый гликопротеин), общий анализ крови, определение уровня печеночных трансаминаз, креатинина, железа сыворотки и сывороточного альбумина – проводились в начале и по окончании исследования. Частота и степень тяжести побочных эффектов оценивались в соответствии со стандартами GCP для клинических исследований в Европейском Союзе (91/507/EWG, CPMP/ICH/135/95). Переносимость протокольной терапии оценивалась по шкале из четырех пунктов (очень хорошая, хорошая, удовлетворительная и неудовлетворительная), комплайенс пациента определяли, исходя из количества принятых таблеток/капсул.

Статистический анализ

Целью исследования было подтверждение односторонней эквивалентной эффективности EcN и месалазина в профилактике развития рецидива ЯК. Частота развития рецидива оценивалась по односторонней шкале Фаррингтона и Мэннинга: проверялась нулевая гипотеза о том, что различие в терапевтических группах больше или равно верхнему пределу эффективности ? 20%, чему противопоставлялось утверждение, что настоящая разница составляет менее 20% (? = 0,05; верхний доверительный интервал 95%). Исходя из предположения, что к концу 12-месячного периода показатель рецидива достигнет 35% в группе пациентов, получавших терапию EcN и 30% в группе месалазина, для достижения статистической мощности в 80%, в каждую группу необходимо было набрать как минимум 127 пациентов, согласно объему выборки для сравнительных биномиальных исследований с нулевой гипотезой отличной от нуля разницы риска. Анализировали данные двух рядов пациентов: популяции по намерению лечения (ПНН), включая всех пациентов, которые приняли протокольную терапию хотя бы один раз, и протокольную популяцию (ПП).

Согласно общепринятым стандартам для исследований по эквивалентности и исследований, цель которых – доказать, что изучаемый экспериментальный препарат не уступает препарату контроля, первичный анализ главной цели (частота наступления рецидива) проводился в ПП. Исходя из предположения, что 25% пациентов нарушат режим приема протокольной терапии, планируемое число пациентов было 160 в каждой группе.

Полное описание статьи можно скачать по ссылке
© 2007-2009 proctolog.ua   Все права защищены.
Любое копирование части или целого текста без согласования с администрацией сайта ЗАПРЕЩЕНО