Современные подходы к лечению больных неспецифическим язвенным колитом

Лечение больных неспецифическим язвенным колитом – чрезвычайно сложная проблема, пути реализации которой должны вытекать из степени активности заболевания, распространенности и локализации процесса, наличия тех или иных осложнений. Необходимо учитывать также индивидуальные особенности пациента: возраст, пол, сопутствующие заболевания, возможную лекарственную непереносимость. Правильная оценка вышеперечисленных факторов, обусловливающих ту или иную схему лекарственной терапии, увеличивает вероятность успешного решения врачом-гастроэнтерологом, стоящих перед ним задач:

• улучшения качества жизни больных;
• уменьшения выраженности клинических проявлений заболевания;
• предотвращения возникновения рецидивов.

Глюкокортикоиды

В 1955 г. Truelove и Witts опубликовали результаты первого контролируемого исследования терапевтической эффективности кортизона у больных неспецифическим язвенным колитом. Применение этого препарата на протяжении 1,5 мес в дозе 100 мг/сут позволило достичь клинической ремиссии у 40% больных (по сравнению с 15% получавших плацебо). Последующие сравнительные исследования показали, что назначение при активном заболевании преднизолона в дозе 40 или 60 мг/сут является более эффективным, чем суточная доза в 20 мг. В тоже время у пациентов, получавших ранее глюкокортикоиды, назначение АКТГ оказывалось малоэффективным.

Тяжелые обострения заболевания, безусловно, являются показаниями к внутривенному применению глюкокортикоидов. Более чем у половины больных с тяжелым обострением заболевания внутривенное применение глюкокортикоидов приводило к достижению клинической ремиссии. Обычно средние сроки внутривенного введения глюкокортикоидов составляют 5 сут. Если же в течение 5–10 сут парентеральная терапия не приводит к существенному клиническому улучшению, то необходимо обсуждение вопроса о целесообразности проведения хирургического лечения. Применение сверхвысоких доз глюкокортикоидов, по результатам сравнительных исследований, не повышало частоту достижения ремиссии. Так, применение 1 г метилпреднизолона в сутки не было более эффективным, чем использование более низких доз препарата. Сравнительные исследования по изучению применения кортикостероидов с пониженными системными проявлениями у больных с обострением язвенного колита не показали их более высокой клинической эффективности по сравнению с преднизолоном. Так, ежесуточное назначение флутиказона пропионата в дозе 20 мг/сут оказалось даже менее эффективным, чем использование преднизолона в дозе 40 мг/сут.

Глюкокортикоиды показали высокую эффективность при лечении левосторонних форм колита. Клиническая ремиссия наступает у 40–80% таких больных при введении им преднизолона или гидрокортизона с помощью клизм. Однако новая форма препарата – гидрокортизона ацетат в виде ректальной пены – имеет преимущество перед традиционными клизмами. Небольшой (5 мл) объем вводимой пены (в отличие от классических клизм, имеющих объем 100 мл и более) не вызывает у пациентов позывов к дефекации, что увеличивает время пребывания препарата внутри кишки и, следовательно, повышает его эффективность. Синтезированные в последние годы кортикостероидные препараты со сниженной системной активностью (бетаметазон, будезонид) при местном использовании оказались не менее эффективными, чем традиционные кортикостероидные препараты, а уменьшение частоты системных побочных проявлений (так, будезонид не влияет на уровень кортизола в плазме) представляется их важным преимуществом.

Сульфасалазин

Еще 40 лет назад проведенные сравнительные исследования наглядно продемонстрировали эффективность сульфасалазина при лечении больных язвенным колитом с легким и среднетяжелым течением заболевания. При назначении 4–6 г сульфасалазина в сутки частота клинической ремиссии достигала 80%, что существенно превышало аналогичный показатель при использовании более низких суточных доз препарата. Однако следует учитывать гораздо более высокую частоту развития побочных эффектов препарата при его дозировках, превышающих 4 г/сут: тошноту, боли в животе, снижение аппетита, кожный зуд, диарею, слабость, лейко- и тромбопению, аллергические реакции.

При тяжелом течении заболевания сульфасалазин может быть лишь дополнением к основной терапии. В случаях дистального колита ректальное использование препарата в виде клизм или свечей оказывается эффективным приблизительно у 75% больных.

Препараты 5-аминосалициловой кислоты

В ряде сравнительных исследований, проведенных за последние годы, эффективность препаратов 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) сравнивалась с использованием плацебо или сульфасалазина. В целом на основании этих работ можно сделать вывод о более высокой эффективности доз месалазина 2–4 г/сут, по сравнению с дозой 1 г/сут или назначением плацебо. Препараты 5-АСК не показали более высокую эффективность, чем сулфасалазин, используемый в стандартной дозе. Основным сравнительным преимуществом 5-АСК является отсутствие токсических эффектов, обусловленных наличием сульфогруппы. Подобно сульфасалазину, препараты 5-АСК показаны в качестве монотерапии лишь при легких и среднетяжелых формах заболевания.

Хорошие результаты лечения получены при назначении ректальных форм 5-АСК больным с левосторонним колитом. Помимо высокой частоты наступления ремиссии (до 63% случаев) плацебоконтролируемые сравнительные исследования показывают высокую клиническую эффективность уже относительно низких доз препарата. Достоверное улучшение наблюдалось вне зависимости от используемой дозы препарата (1,2 или 4 г/сут), т.е. в отличие от перорального приема при ректальном применении имеется относительный дозонезависимый эффект препарата. Механизм подобного феномена пока не ясен. Более чем у половины больных с дистальным колитом, резистентных к местному лечению препаратами сульфасалазина или кортикостероидами, назначение препаратов 5-АСК в течение 3 мес позволяет добиться наступления клинической ремиссии. У немалого количества пациентов с проктитом ректальные формы 5-АСК эффективны уже в дозе 0,5 г/сут.

Вместе с тем у больных, получавших прежде пероральную терапию, не следует ее отменять на фоне присоединения ректальных препаратов 5-АСК, так как в противном случае может произойти распространение процесса в проксимальном направлении. После отмены ректально назначенного месалазина часто происходят рецидивы заболевания (в течение года у 80% больных). Повторное использование данного рода препаратов в большинстве случаев вновь оказывается эффективным.

Метронидазол и антибиотики

Сравнительные исследования демонстрируют отсутствие положительного влияния на течение заболевания метронидазола (как при монотерапии, так и в составе комплексной терапии). Таким образом, язвенный колит не является показанием для назначения данного препарата. Также однозначно не подтверждена необходимость назначения антибиотиков широкого спектра действия при легком и среднетяжелом течении заболевания. В то же время антибиотики, несомненно, показаны больным с тяжелым течением язвенного колита при развитии у них токсического мегаколон.

Иммуносупрессоры

В отличие от болезни Крона, при которой иммуносупрессоры (азатиоприн, 6-меркаптопурин) широко включаются в стандартные схемы лечения, использование этих препаратов у больных неспецифическим язвенным колитом представляется спорным.

При проведении контролируемых исследований для оценки роли данных препаратов при язвенном колите возникает риск увеличить и без того большую опасность развития рака кишечника. Небольшое количество проведенных исследований с включением ограниченного числа больных дают довольно противоречивые данные.

Циклоспорин

Эффективность лечения больных с тяжелыми обострениями язвенного колита циклоспорином А изучалась в 20 неконтролируемых и в 1 плацебоконтролируемом исследовании. В последнем (Lichtiger et al., 1994) 20 больных с тяжелым обострением получали циклоспорин (в дозе 4 мг/кг/сут) внутривенно капельно. Положительная клиническая динамика отмечена у 9 из 11 пациентов. Ни у одного из больных, получавших плацебо, положительной динамики заболевания не отмечено.

Положительное влияние внутривенного введения циклоспорина А при тяжелых обострениях язвенного колита отмечено и при неконтролируемых исследованиях.

Таким образом, использование циклоспорина может быть рекомендовано при тяжелых обострениях язвенного колита, что, возможно, позволит уменьшить частоту необходимых хирургических вмешательств (табл. 1). В то же время в ряде неконтролируемых исследований не удалось доказать эффективности применения циклоспорина А в клизмах при лечении больных с левосторонними колитами.

Новые препараты в лечении язвенного колита

Цилейтон. Одним из важных медиаторов воспаления при язвенном колите является лейкотриен В4. Клиническое испытание ингибитора 5-липооксигеназы, участвующей в выработке лейкотриена В4, цилейтона показывает обнадеживающие результаты (Laursen et al., 1990). При его назначении клинического улучшения удалось добиться в 20% случаев (при плацебо – в 7%).

Эйкозапентановая кислота. Эйкозапентановая кислота, ненасыщенная кислота, содержащаяся в высокой концентрации в рыбьем жире, за счет смещения липоксигеназного пути в сторону повышения выработки лейкотриена В5 также уменьшает выработку лейкотриена В4.

Клинические наблюдения показывают, что назначение эйкозапентановой кислоты в суточной дозе 3–5 г оказывает благоприятное влияние на клиническую картину заболевания и даже дает возможность уменьшить дозу кортикостероидных препаратов. Однако эйкозапентановая кислота не снижает у больных вероятность развития рецидивов. Кроме того, поскольку пациенты получают эйкозапентановую кислоту, как правило, вместе с другими препаратами (месалазин, преднизолон) действительная роль данного препарата пока не определена.

Бутират. В ряде контролированных исследований показан положительный эффект назначения бутирата в клизмах при дистальном колите. Помимо достоверного клинического улучшения (включая и снижение частоты ректальных кровотечений) у пациентов наблюдалось снижение и гистологической активности заболевания.

Поддерживающая терапия

При отсутствии поддерживающей терапии частота обострений у больных язвенным колитом в течение года достигает 75%.

Глюкокортикоиды не способны предотвратить наличие обострений заболевания. Лишь тем больным, у которых отмечается постоянная активность воспалительного процесса в кишечнике, правомочно назначать преднизолон в дозе 40 мг через день. Такая схема назначения снижает риск возникновения еще большего обострения заболевания. На фоне приема салазосульфапиридина (в стандартной дозе 2 г/сут) в течение года рецидивы не возникают у 70% больных (при плацебо – 24%). При дозе препарата 1 г/сут частота развития рецидивов выше. В то же время при повышении поддерживающей дозы до 4 г/сут нарастает частота подобных эффектов терапии.

Применение препаратов 5-АСК – метод выбора для поддерживающей терапии больных язвенным колитом. Назначение даже небольших доз препарата (0,75 г/сут) при существенно более низкой частоте подобных проявлений сдерживает возникновение рецидивов не менее эффективно, чем более высокие дозы салазосульфапиридина. Для поддерживающей терапии характерен относительно дозонезависимый эффект препаратов 5-АСК. Так, эффективность доз 5-АСК в диапазоне 0,75–4 г/сут оказывается одинаковой в сдерживании рецидивов заболевания.

Ректальные формы препаратов салазосульфапиридина и месалазина оказываются высокоэффективными при профилактике рецидивов заболевания и у больных с дистальными колитами.

Результаты контролированных исследований показывают возможность прерывистого назначения ректальных форм 5-АСК. Назначение 5-АСК в клизмах в дозе 1 г/сут, 1 раз в 3 дня или 1 нед в месяц поддерживают клиническую ремиссию у значительного большинства больных.
Несмотря на хорошие результаты поддерживающей терапии салазосульфапиридином или препаратами 5-АСК, после ее отмены в течение полугода рецидивы заболевания возникают более чем у половины больных. В связи с этим можно считать достаточно обоснованным назначение длительной поддерживающей терапии возможно более низкими дозами месалазина (0,75–1 г/сут) или салазосульфапиридина (2 г/сут). Длительное лечение небольшими дозами 5-АСК является также важным условием профилактики такого тяжелого осложнения язвенного колита, как рак толстой кишки.

Лечение тяжелого обострения язвенного колита

При тяжелом обострении язвенного колита парентерально назначают преднизолон в дозе до 60 мг/сут. Рефрактерное к терапии кортикостероидами хронически активное течение заболевания является показанием к внутривенному назначению циклоспорина. Нарушение трофологического статуса и электролитные нарушения требуют проведения парентерального питания и заместительной терапии.

Токсическое течение язвенного колита, сопровождающееся лихорадкой, анемией, гипопротеинемией, обусловливает перевод больных на парентеральное питание и внутривенное назначение глюкокортикоидов и антибактериальных препаратов. При неэффективности подобной интенсивной терапии на протяжении 7–10 дней закономерно обсуждение вопроса о проведении колэктомии. Наиболее часто вопрос об оперативном лечении рассматривается в отношении больных с распространенными формами колита.

При дистальном колите наиболее частыми показаниями к оперативному лечению являются развитие тяжелого кровотечения или рака толстой кишки. У больных с распространенными формами колита показания к операции более многообразны (табл. 2).

Успешно проведенная колэктомия излечивает больных язвенным колитом. Однако проведение объемной операции нередко сопровождается негативными последствиями и осложнениями. Поэтому при наличии лишь относительных показаний принятию решения в пользу операции должно предшествовать всестороннее обсуждение вопроса между терапевтом, хирургом и самим пациентом.

Одним из важнейших относительных показаний к операции у больных язвенным колитом являются развитие токсического мегаколон, лечение которого осуществляется по схеме:

1. Полная отмена перорального приема лекарственных препаратов и клизм, парентеральное питание и заместительная терапия.
2. Глюкокортикоиды (200–300 мг/сут), антибиотики широкого спектра действия (цефалоспорины, метронидазол).
3. Декомпрессия кишечника (назоинтестинальный зонд Миллера–Эбботта).
4. Непрерывное наблюдение за больным (болевой синдром, лихорадка, напряжение мышц передней брюшной стенки, диурез, лейкоцитоз).
5. Рентгенологический контроль за выраженностью дилатации толстой кишки.
6. Показания к экстренной операции: кишечное кровотечение, перфорация кишечной стенки, неэффективность консервативного лечения (на протяжении 1–3 сут).

Заключение

Кортикостероиды являются эффективным средством лечения обострений язвенного колита. Не отмечено преимуществ в эффективности применения кортикостероидов со сниженным системным действием (будезонида, флутиказона, пропионата) по сравнению с традиционными препаратами. Однако в первом случае реже отмечаются системные осложнения лекарственной терапии.

Препараты 5-АСК при пероральном приеме оказывают выраженный эффект в случаях легкого и среднетяжелого течения заболевания. Они также являются оптимальным выбором для поддерживающей терапии, при проведении которой они эффективны уже в малых дозах (0,75–1,0 г/сут). Относительный дозонезависимый эффект лечения препаратами 5-АСК наблюдается и при местном их применении у больных с дистальным колитом.

При рефрактерном к лечению кортикостероидами активном течении язвенного колита внутривенное назначение циклоспорина А может привести к снижению активности процесса, что позволяет избежать проведения колэктомии.

Новые препараты, используемые в лечении больных неспецифическим язвенным колитом (цилейтон, эйкозапентановая кислота), вероятно, позволяют сокращать дозы используемых кортикостероидов и ускорять наступление клинической ремиссии заболевания.